稳住胰岛还调炎症！金匮肾气丸有妙招，Phytomedicine揭秘琥珀酸/HIF1α轴调控巨噬细胞的降糖逻辑

如今，随着饮食结构西化、久坐习惯普及，2型糖尿病的发病率在全球持续攀升，而胰岛β细胞功能衰退是疾病进展的核心问题——我国一项大规模队列研究显示，约12.4%的糖尿病风险直接与β细胞功能异常相关。

近期，发表在Phytomedicine的一项研究Jinkui Shenqi pills improve pancreatic islet function in diabetes by modulating macrophage inflammation through the succinate/HIF1α axis，为传统中药金匮肾气丸改善糖尿病的作用机制带来了现代科学解读，揭示了其调节免疫代谢、保护胰岛的全新路径。

研究团队通过高脂饮食联合链脲佐菌素构建2型糖尿病小鼠模型，设置金匮肾气丸低（5.2g/kg）、中（10.4g/kg）、高（20.8g/kg）剂量组及罗格列酮对照组，连续干预8周后发现，金匮肾气丸各剂量组均能时间依赖性降低小鼠体重，从治疗第4周起显著降低空腹血糖并持续至实验结束；同时显著降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，升高空腹胰岛素水平，不仅改善胰岛素抵抗（HOMA-IR指数降低，p<0.05或p<0.01），还能提升胰岛β细胞功能（HOMA-β指数升高）。

更重要的是，金匮肾气丸无肝肾功能毒性，反而能降低模型小鼠的转氨酶（AST、ALT）水平，体现出良好的安全性。组织学检查显示，金匮肾气丸可增加胰岛数量，透射电镜观察进一步发现，中剂量组能有效保护β细胞超微结构，减少高血糖导致的细胞器损伤和胰岛素颗粒消耗，而中剂量因效果最优，被选为后续机制研究的重点剂量。

图1：金匮肾气丸显著降低糖尿病小鼠血糖和血脂水平

图2：金匮肾气丸保护糖尿病小鼠胰岛结构与功能

为探究金匮肾气丸对胰岛β细胞的保护机制，研究进一步分析胰腺巨噬细胞极化状态。流式细胞术结果显示，糖尿病模型组小鼠胰腺中巨噬细胞（CD45⁺CD11b⁺F4/80⁺）浸润比例显著升高，而中剂量金匮肾气丸可显著降低该比例；同时，其能减少促炎M1型巨噬细胞（CD45⁺CD11b⁺F4/80⁺CD86⁺）比例（p<0.05），增加抗炎M2型巨噬细胞（CD45⁺CD11b⁺F4/80⁺CD206⁺）比例（p<0.01）。qRT-PCR检测发现，模型组胰腺中β细胞成熟标志物Mafa、Pdx1的mRNA表达显著下调，而去分化标志物Sox9、Neurog3、Pax4的mRNA表达显著上调，金匮肾气丸可逆转这一趋势，提示其通过调节巨噬细胞极化、减轻胰腺炎症，抑制β细胞去分化。

图3：金匮肾气丸减轻糖尿病小鼠胰腺巨噬细胞浸润

靶向葡萄糖代谢组学分析为机制研究提供了关键线索：糖尿病小鼠胰腺存在明显代谢异常，表现为糖酵解增强、三羧酸循环（TCA）和氧化磷酸化（OXPHOS）受损，而金匮肾气丸可调控这些代谢通路，尤其能显著抑制琥珀酸蓄积，并调节其上下游代谢物（如α-酮戊二酸、谷氨酰胺、延胡索酸等）水平。Western blot结果显示，金匮肾气丸能降低胰腺中HIF1α、PHD2、NLRP3蛋白的表达，而外源性补充琥珀酸会逆转这些抑制效果。

体外实验中，含金匮肾气丸的血清可抑制高糖高脂刺激的RAW264.7巨噬细胞中HIF1α的核蓄积，减少IL-1、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的mRNA表达，增加IL-4、IL-10等抗炎因子的mRNA表达，同时增强胰岛β细胞（MIN6细胞）的葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）能力，但琥珀酸会抵消这些作用，证实琥珀酸/HIF1α轴是金匮肾气丸调节巨噬细胞功能的核心靶点。

图4：LC-MS分析显示金匮肾气丸参与糖尿病小鼠糖代谢及琥珀酸/HIF1α通路调节

为进一步验证HIF1α的作用，研究使用HIF1α抑制剂PX478干预糖尿病小鼠，发现其能显著降低小鼠血糖，升高空腹胰岛素，改善HOMA-IR和HOMA-β，同时减少胰腺M1型巨噬细胞、增加M2型巨噬细胞，降低胰腺中HIF1α、PHD2、NLRP3蛋白表达；双荧光素酶报告实验进一步证实，HIF1α可直接激活NLRP3启动子，促进炎症反应，而抑制HIF1α能阻断这一过程。

图5：金匮肾气丸发挥降糖作用的机制

综上，这项研究不仅为金匮肾气丸的降糖作用提供了现代科学证据，更首次揭示其通过调控琥珀酸/HIF1α轴、调节巨噬细胞极化来减轻胰腺炎症、保护胰岛β细胞的关键机制。这一发现既符合传统中医“补肾益气”的理论精髓，又为传统中药的现代化应用提供了新视角，同时为2型糖尿病的靶向治疗（如针对HIF1α或琥珀酸代谢）开辟了新思路，尤其为需要兼顾血糖控制与胰岛保护的糖尿病患者带来了潜在的治疗选择，也为后续挖掘中药复方的活性成分、开发新型降糖药物奠定了基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhang S, Song C, Zhang W, et al. Jinkui Shenqi pills improve pancreatic islet function in diabetes by modulating macrophage inflammation through the succinate/HIF1α axis. Phytomedicine. Published online July 5, 2025. doi:10.1016/j.phymed.2025.157043